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刘颖组揭示氨基酸调控mTORC1信号通路活性新机制

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细胞需要精确感知外界营养物质含量以改变自身代谢进程,从而调整细胞生长状态[1]。mTORC1复合物作为关键的营养物质感受调节器,当营养物质充足时,mTORC1信号通路活化,促进合成代谢,而营养物质匮乏时,mTORC1被抑制,抑制合成代谢,进而减缓细胞生长[2]。氨基酸作为关键的蛋白质合成元件,一般认为能够通过结合直接的感受蛋白(氨基酸受体)被细胞感知,从而将信号传递给mTORC1。亮氨酸作为mTORC1激活所必须的氨基酸,其感知机制重要且复杂。除了新近报道的亮氨酸受体蛋白SAR1B[3],另一受体蛋白Sestrin2也在此前被报道对于mTORC1的活化至关重要[4-5],然而亮氨酸如何通过结合Sestrin2从而影响下游生物学进程却并不清楚。


2022年2月2日,北京大学澳门新莆京app7748分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心刘颖课题组在Molecular Cell杂志发表了题为E3 ligase RNF167 and deubiquitinase STAMBPL1 modulate mTOR and cancer progression的研究论文,报道了泛素连接酶RNF167和去泛素化酶STAMBPL1对mTORC1的调控机制,及其重要的病理意义。


研究人员发现亮氨酸感受蛋白Sestrin2在缺乏氨基酸时,会发生K63类型的多聚泛素化修饰。通过进一步筛选,研究人员确定了泛素连接酶RNF167和去泛素化酶STAMBPL1参与调控Sestrin2泛素化修饰,而亮氨酸的结合与否直接决定Sestrin2与RNF167及STAMBPL1的结合程度,进而使Sestrin2能够发生响应于亮氨酸含量变化的泛素化修饰程度改变。Sestrin2泛素化修饰能够促进其与GATOR2复合物的结合,从而影响mTORC1活性。通过生物信息学分析和建立裸鼠皮下瘤模型,研究人员证明了该机制在结直肠癌发生发展过程中的重要作用。基于该机制,研究人员设计了多肽类药物,并初步展现了良好的抑癌效应,将来有望成为治疗结直肠癌的新方法(图1)。



图1. RNF167和STAMBPL1调控mTORC1活性及肿瘤发生


北京大学刘颖教授为本文通讯作者,北京大学澳门新莆京app7748分子医学研究所博士研究生汪冬和徐晨晨为本研究共同第一作者,元培学院本科生杨文予、北京大学陈杰博士、欧宇辉博士、博士研究生管媛媛、关嘉良均对本工作做出重要贡献。


参考文献:

1. Kim, J. and K.L. Guan, mTOR as a central hub of nutrient signalling and cell growth.  Nat Cell Biol , 2019. 21(1): p. 63-71.

2. Liu, G.Y. and D.M. Sabatini, mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease.  Nat Rev Mol Cell Biol , 2020. 21(4): p. 183-203.

3. Chen, J., et al., SAR1B senses leucine levels to regulate mTORC1 signalling.  Nature , 2021. 596(7871): p. 281-284.

4. Wolfson, R.L., et al., Sestrin2 is a leucine sensor for the mTORC1 pathway.  Science , 2016. 351(6268): p. 43-8.

5. Saxton, R.A., et al., Structural basis for leucine sensing by the Sestrin2-mTORC1 pathway.  Science , 2016. 351(6268): p. 53-8.